연세대학교(총장 서승환) 생화학과 박현우 교수 연구팀과 의정부 을지대학교병원 혈액암센터 김동욱 교수 연구팀이 3년간 공동연구를 통해 만성 골수성 백혈병(CML) 세포가 BCR-ABL1 표적항암제를 통해 약물 내성을 획득하는 신규 분자 기전을 규명하고, 난치성 질환인 급성기 만성 골수성 백혈병 환자(BP-CML)를 위한 새로운 치료법을 제시했다고 7일 밝혔다.

만성 골수성 백혈병의 원인 유전자는 9번과 21번 염색체의 전좌(Translocation)로 생겨난 BCR-ABL1 유전자로, 악성도에 따라 만성기(CP)와 급성기(BP)로 구분된다.

2001년 미국 FDA 승인을 받은 1세대 BCR-ABL1 표적항암제 이마티닙(Imatinib, Gleevec)은 지속 투약 시 일부 환자에서 돌연변이가 발생해 급성기 진행 및 약물 내성 획득의 문제가 발생했으며, 이후 2세대, 3세대 표적항암제까지 개발됐지만, 여전히 급성기로 진행되거나 약물 내성이 생겨 사망하는 환자가 발생하고 있다.

연구팀은 표적항암제 치료에 실패해 급성기로 진행한 만성 골수성 백혈병 환자의 세포 증식이 급성 골수성 백혈병(AML)과 유사한 특징에 착안해 골수성 백혈병의 대표적인 원인 유전자들의 발현 연구를 위해 의정부 을지대병원 혈액암센터에서 만성기 및 급성기 진행 시 수집한 인체 유래물 검체와 임상 정보를 활용해 차별화된 특성을 가진 코호트를 선별해 실험을 진행했다.

우선 만성기와 급성기 만성 골수성 백혈병 환자의 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3) 세포막 수용체 발현량을 비교해 본 결과, 만성기에서는 전혀 발현하지 않았던 FLT3 세포막 수용체가 급성기 환자의 절반 이상에서 증가해 있음을 연구팀은 발견했다.

이를 통해 최근 급성 골수성 백혈병 환자 치료에 사용되기 시작한 FLT3 저해제를 만성 골수성 백혈병 환자의 약물 내성 억제용 치료제로 사용할 수 있다는 가능성을 파악했다.

실제로 연구팀은 혈액암 환자 검체 및 동물실험을 통해 새롭게 고안된 복합 항암요법인 BCR-ABL1 억제제와 FLT3 억제제를 병용해 사용하면 혈액암 세포의 약물 민감성이 증가해 현재 알려진 모든 티로신키나제억제제(TKI, 만성 골수성 백혈병의 표적항암제)의 약물 내성을 극복할 수 있다는 것을 확인했다. 특히, 만성기에 FLT3 저해제를 사용하면 앞으로 나타날 약물 내성을 미리 예방할 수 있다는 점도 확인했다.

또한, 박현우 교수 연구팀은 3세대 BCR-ABL1 저해제인 포나티닙(Ponatinib)이 BCR-ABL1 뿐만 아니라 FLT3를 동시에 공략하는 화합물임에 주목했다. 이는 기존에 사용하던 BCR-ABL1 저해제 이매티닙, 라도티닙, 닐로티닙, 다사티닙과 FLT3 억제제의 병용요법을 통한 약물 내성 억제 효과가 포나티닙의 경우 단일 투여만으로도 동일한 효능이 발휘됐다.

결과적으로 급성기 만성 골수성 백혈병 환자의 치료약물로 사용되는 포나티닙이 FLT3에 의해 유발되는 표적항암제 내성도 극복함으로써 이를 치료 또는 예방용으로 사용할 수 있음도 밝혔다.

이와 함께 향후 FLT3 억제제로 개발 중인 신약들도 BCR-ABL1 억제제의 약물 내성 억제 효능을 함께 시험하게 될 것으로 예상되고 있어, 이 분야 연구의 새로운 전환기를 이끌 것으로 기대된다.

의정부 을지대학교병원 김동욱 교수는 “항암제를 일평생 복용해야 하는 만성 골수성 백혈병 환자들 중 항암제 내성이 생기거나 급격히 급성기로 전환되며 치료에 어려움을 겪는 경우도 많다.”며 “이번 연구로 내성 예방을 위한 새로운 치료법이 제시돼 백혈병 ‘완치’의 길이 더 가까워질 것으로 기대한다.”고 말했다.

한편, 이번 연구는 과학기술정보통신부와 연구재단이 추진하는 과학난제도전 융합연구개발사업, 중견연구자지원사업 및 서경배과학재단’(연세대)과 ‘바이오·의료기술개발 차세대응용오믹스사업’(을지대)의 지원으로 수행됐으며, 지난 11월 6일 암생물학 권위지인 ‘몰레큘러 캔서(Molecular Cancer, IF=37.3)’에 온라인 게재됐다.

이번 연구 논문 제목은 'Targeting FLT3-TAZ Signaling to Suppress Drug Resistance in Blast Phase Chronic Myeloid Leukemia'이다.

베타뉴스 강규수 기자 ()
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